L'hôpital Necker est fondé en 1778 par Madame Necker, épouse de Jacques Necker, directeur général des finances de Louis XVI, après une décision personnelle du roi. Sous le nom d' « Hospice de charité des paroisses de Saint-Sulpice et du Gros Caillou », il prend place dans les bâtiments du couvent des Bénédictines Notre-Dame-de-Liesse. Il prendra le nom d'hôpital Necker en 1802.
L'Hôpital des Enfants Malades est une création du Conseil Général des Hospices, instauré en janvier 1801 pour gérer l'ensemble des structures sanitaires et sociales de Paris. Dans le but de réorganiser les secours hospitaliers, le Conseil propose une classification nouvelle fondée sur la distinction entre « hôpitaux communs » et « hôpitaux spéciaux ». Il annonce en décembre 1801 la création d'un établissement « pour les enfants des deux sexes âgés de moins de quinze ans ».L'hôpital des Enfants malades est officialisé par l'arrêté du 18 floréal an 10 (8 mai 1802) et ouvre au mois de juin 1802 sur l'emplacement de la Maison de l'Enfant Jésus, un orphelinat-hôpital. Fort de 250 lits, il s'agit alors du premier hôpital pédiatrique au monde.
Les deux hôpitaux contigus sont réunis dans les années 1920, conservant leurs spécificités propres (adultes - enfants).
En 1986, l’hôpital accepte le projet de Keith Haring qui propose de décorer l’escalier de secours du bâtiment de chirurgie pédiatrique. Un projet cher à l’artiste qui ne sait pas encore qu’il est contaminé par le virus du Sida, mais qui s’intéresse déjà à la souffrance des enfants qui sont malades. Cette œuvre inaugurée en 1987 sera sauvée de la destruction et restaurée en 2017 grâce à la fondation Keith Haring.
A partir de là, l’hôpital devient un lieu dans lequel les artistes de street art sont régulièrement invités à créer des œuvres sur les murs extérieurs des bâtiments.
En 2023, une grande opération va réunir près de soixante-dix artistes qui vont œuvrer en sous-sol cette fois, afin d’égayer un long couloir qui dessert les différents bâtiments. Ce couloir permettant la circulation des malades et de la logistique de l’hôpital était bien lugubre à l’origine, il prend des couleurs pour devenir presque festif